Мастер Чиф пропал без вести. Инопланетная угроза в любой момент может истребить человеческие цивилизации. ККОН посылает спартанца Лока на поиски Мастера Чифа, которые оборачиваются охотой галактического масштаба.
В сюжетной кампании предлагается играть попеременно за командиров двух отрядов. Первый герой — Мастер Чиф, кибернетически усовершенствованный космодесантник, за которого традиционно предлагают играть во всех номерных выпусках Halo. Второй — агент Лок из мини-телесериала Halo: Nightfall, распространявшегося исключительно в цифровом формате.