В Fallout 3, как и в предыдущих частях легендарной саги, вам предстоит выжить в полном загадок постапокалиптическом мире, многие обитатели которого считают человека легкой добычей.
Убежище 101 верно служило выжившим обитателям города Вашингтона и бывшего округа Колумбия, ныне известного как Столичная пустошь.
Хотя мировая ядерная война 2077 года оставила США практически в руинах, жители Убежища 101 наслаждаются жизнью, свободной от непрерывного стресса внешнего мира.
Как и в предыдущих играх серии, в Fallout 3 фигурирует сеть подземных убежищ, построенная корпорацией Vault-Tec, как заявлялось, для спасения некоторой части населения Америки от последствий войны, хотя и вне убежищ присутствуют выжившие люди, находящиеся в гораздо меньшей безопасности.
Главный герой игры одинокий странник, с малых лет живший в убежище № 101.
Хотя по его представлениям убежище с момента ядерной войны ни разу не открывалось, его отец однажды уходит наружу.
Одинокий странник отправляется на его поиски, чтобы узнать причины ухода.